Farmacovigilancia de los AINE´S COX-2 SELECTIVOS


Los inhibidores selectivos de la Cicloxigenasa-2 (COX-2), forman parte de una nueva generación de fármacos pertenecientes a la familia de los AINEs, que manteniendo sus beneficios terapéuticos, intentaron disminuir los diferentes efectos indeseables descritos, fundamentalmente los gastroerosivos. A finales del año 2000 se introdujeron estos nuevos antinflamatorios no esteroides, cuya función principal es bloquear la producción de las prostaglandinas y la inflamación tisular aguda. Los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen efectos analgésicos, antitérmicos y antinflamatorios similares a los antinflamatorios no esteroides  tradicionales; se prescriben para disminuir el dolor y la inflamación en los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis. Después de la introducción de los inhibidores selectivos de la COX-2, se indicó que producían efectos cardiovasculares, principalmente infartos.

Los inhibidores selectivos de la cicloxigenasa (COXIBS) son antinflamatorios no este­roides con efecto específico en la COX-2. Su prescripción se ha limitado porque producen episodios cardiovasculares trombóticos asociados con enfermedades crónicas.Desde hace tiempo se han investigado las al­ternativas de tratamiento para aliviar el dolor; sin embargo, algunos medicamentos han producido elevada toxicidad, incluso la muerte. Aun cuando existen fórmulas eficaces para evitar estas complica­ciones, son frecuentes las indicaciones erróneas de los analgésicos y antinflamatorios, sin considerar las características intrínsecas del paciente y el perfil de inocuidad de los fármacos. Entre 1960 y 1980 se de­sarrollaron los antinflamatorios no esteroides (AINE) como alternativa para los padecimientos reumáticos y crónicodegenerativos.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN


La caracterización de la estructura tridimensional de las cicloxigenasas, mediante estudios cristalográficos y de fluorescencia, permitió conocer el mecanismo de acción de los AINES. La función de estos últimos es bloquear la COX, mediante enlaces de hidróge­no, cuando se enlazan con la arginina polar en la posición 120. La selectividad de los AINE requiere de la isoleucina para la COX-1, y de la valina para la COX-2 en la posición 523 de cada enzima. Se ha demostrado que la sustitución de valina por isoleuci­na convierte a la COX-1 en una enzima capaz de ser inhibida por sustancias selectivas para la COX-2. Los inhibidores de la COX-2 tienen un grupo sulfonato, anillos aromáticos 1,2,3, que se acomodan para for­mar una especie de triángulo, y un grupo aceptor de puentes de hidrógeno, en el anillo 2, para formar el farmacóforo (parte de la molécula que se une al sitio activo). La COX-2 es una enzima que se estimula en respuesta a la inflamación; se expresa en los focos inflamatorios, neoplásicos y en ciertos procesos fisiológicos; además, es responsable de la producción de prostaglandinas proinflamatorias. La COX-2 no se detecta en la mayor parte de los tejidos en estado basal. Con el desarrollo de los inhibidores selectivos, se ha comprobado que la COX-2 no sólo participa en los procesos inflamatorios sino también en las funciones reguladoras u otros procesos pa­tológicos; aparece en determinadas situaciones en el riñón, el cerebro, la mucosa colónica, en algunas neoplasias y en los osteoclastos.

Los efectos cardiovasculares de los COXIBS son similares a los que ocasionan varios AINE: vasodi­latación, inhibición de la agregación plaquetaria, inhibición de la proliferación del músculo liso vascular y predisposición a la aterogénesis. Los inhibidores selectivos de la COX-2 producen reten­ción de líquidos, edemas y disminución del efecto hipotensor de los inhibidores de la enzima converti­dora de angiotensina II (IECAs); dolor abdominal, hipertensión, pirosis, epigastralgia, diarrea, cefalea y prurito.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS


Los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen efec­tos analgésicos, antitérmicos y antinflamatorios similares a los AINE tradicionales. Mantienen poco o ningún efecto uricosúrico y de antiagregación plaquetaria; también inhiben la síntesis de las pros­taglandinas vasculares, pero no la del tromboxano plaquetario (es dependiente de la COX-2), por lo que facilitan la trombogénesis. Los inhibidores se­lectivos de la COX producen menor toxicidad para el aparato digestivo y su administración se realiza en dosis única. Estos fármacos modifican la función renal, pues la COX-2 se expresa principalmente en el riñón y su bloqueo se asocia con edemas, hiper­potasemia, hipertensión e insuficiencia renal. La excreción de sus productos activos es mínima y retarda la cicatrización de las úlceras. Aún no se ha establecido su inocuidad para los niños, pues varios estudios se detuvieron cuando se señalaron diversos efectos cardiovasculares. En los ancianos y pacientes de raza negra se sugiere iniciar con una dosis menor a la recomendada, ya que producen elevado riesgo de efectos cardiovasculares; en los pacientes jóvenes es preferible prescribir los AINE clásicos, ya que con los COXIBS es elevado el riesgo de manifestar reac­ciones gastrointestinales graves. Varios estudios han analizado el perfil de inocuidad cardiovascular de los inhibidores selectivos de la COX-2 para las enfermedades reumáticas (cuadro 1). Algunas limitaciones de los ensayos clínicos señalan que numerosos pacientes abandonan los estudios, no se exploran los efectos adversos al retirar el fármaco, no se realizan exámenes de imagenología clínica y funcional de las afecciones cardiovasculares (previas al ensayo), no se estratifica el riesgo de episodios adversos relacionados con la enfermedad o con los fármacos que se consumen adicionalmente para otros padecimientos, y enfermedades agudas que se manifiestan durante el ensayo.

Celecoxib y rofecoxib: ¿más seguros que los AINE tradicionales?

Recientemente se han publicado dos editoriales, una en Lancet y otra en el British Medical Journal, que están en claro desacuerdo con las conclusiones publicadas en estos estudios. Ambas ponen de manifiesto irregularidades en la interpretación y presentación de los resultados. Ya se había denunciado previamente, mediante dos cartas publicadas en JAMA y un artículo en el diario Washington Post, la existencia de contradicciones entre las conclusiones del estudio CLASS y la información que de ese estudio fue presentada a la FDA estadounidense.

El estudio CLASS evaluó la toxicidad gastrointestinal del celecoxib en comparación con ibuprofeno o diclofenaco, en 8.000 pacientes con artritis reumatoide o artrosis. Concluyeron que, tras 6 meses de tratamiento, la incidencia de úlceras complicadas y sintomáticas fue inferior en los pacientes tratados con celecoxib. No encontraron diferencias en cuanto a las complicaciones asociadas a la úlcera, como eran perforación, sangrado y obstrucción. La primera irregularidad denunciada es la duración del ensayo. Éste estaba previsto para 12-15 meses, pero se publicaron los resultados a 6 meses, que mostraban diferencias favorables a celecoxib.

Por otra parte, el estudio estaba diseñado para calcular la incidencia de complicaciones de la úlcera, y después se añadió la incidencia de úlceras sintomáticas con el fin de presentar una diferencia estadísticamente significativa. Por último, el artículo publicado no se corresponde con un ensayo clínico, sino el resultado combinado de dos ensayos, uno con ibuprofeno y en el otro con diclofenaco.

Reevaluando el estudio puede concluirse que no hay diferencias en la incidencia de úlceras complicadas a los 12 meses. Sobre esta misma incidencia, se observa una tendencia, no estadísticamente significativa, favorable al diclofenaco. Parece que esto puede estar relacionado con el papel beneficioso de la enzima COX-2 en las últimas etapas de la cicatrización de la úlcera gastroduodenal.

En el caso del estudio VIGOR, realizado sobre 8.000 pacientes con artritis reumatoide, y comparando rofecoxib frente a naproxeno, se demostró una menor incidencia de úlcera sintomática, perforación, obstrucción y hemorragia. También se puso de manifiesto una mayor incidencia de infarto de miocardio en el grupo tratado con celecoxib (0,4% frente a 0,1%). Los editoriales denuncian que el laboratorio ya conocía la posibilidad de este efecto adverso, y que introdujo un sesgo en la selección de los pacientes para minimizar la incidencia, mediante la preselección de pacientes antes de la aleatorización.

FARMACOVIGILANCIA



En Estados Unidos se reportó que los pacientes con artritis reumatoide, que consumían un solo AINE durante tiempo prolongado, ingresaban al hospital por problemas cardiovasculares. En ese país, el riesgo de muerte por consumo de dichos fármacos ocupa el tercer lugar, seguido de los padecimientos cardiovasculares y el cáncer. Otro de los riesgos que producen los AINE, muy poco documentado en Guatemala, es la elevada incidencia de infartos al miocardio. La prescripción de los AINE disminuye la eficacia de los antihipertensivos y aumenta los episodios cardiovasculares (infartos) en los pacientes mayores de 60 años.Después de la introducción de los COXIBS se indicó su asociación con efectos cardiovasculares. Algunos estudios refieren que la posibilidad de su­frir algún padecimiento cardiaco (infartos) es similar entre los pacientes que no consumen medicamentos para el dolor y los usuarios de algunos COX-2. Las preguntas relacionadas con la inocuidad cardiovas­cular de los COXIBS, por la industria farmacéutica, médica y la población, incitó a la ejecución de varios protocolos para evaluar su perfil farmacológico.

La Administración Federal de Medicamentos y Ali­mentos de Estados Unidos, registró en los últimos años un promedio de 85 fármacos, de los cuales sólo tres (por año) representaron lo que se considera nove­dad terapéutica. El registro de nuevos medicamentos (modificaciones en su preparación farmacéutica) debe tener diferencias en su farmacocinética, que resulten en mejoras de los esquemas posológicos y ventajas adicionales sobre algunos existentes en el mercado. Estas son estrategias comerciales de las grandes compañías farmacéuticas para establecer su presencia en el mercado internacional. El registro de un producto farmacéutico, ante la autoridad sa­nitaria, necesita la ejecución de varios estudios que comprueben su inocuidad y eficacia. Éstos deben ser escalonados, controlados, multicéntricos de fase III o ensayos con pocos pacientes que demuestren la inocuidad y eficacia del fármaco en la población general o en las que puedan surgir reacciones adver­sas. Además, es importante contar con un sistema de farmacovigilancia, con el propósito de conocer las reacciones adversas para las poblaciones poco favorecidas (mujeres embara­zadas, ancianos y niños) que no participan en los ensayos clínicos iniciales.

Es importante promover la información relacionada con los efectos adversos provenientes de otros paí­ses, con la finalidad de conocer el comportamiento del fármaco y orientar los estudios posteriores en nuestro medio. La Academia Nacional de Medicina, las autoridades de la Secretaría de Salud y Asistencia (SSA) y la Asociación de Médicos de Latinoamérica en Artritis Reumatoide (AMELAR), informaron las complicaciones que origina la mala prescripción y el tratamiento prolongado de los medicamentos. En agosto del 2005 se realizó el Foro Nacional de Farmacovigilancia, en el auditorio de la Academia Nacional de Medicina, en el cual se analizaron los AINE (desde la perspectiva del reumatólogo y alergólogo) y los inhibidores selectivos de la COX-2 (celecoxib y rofecoxib). Las asociaciones médicas advierten, desde el punto de vista reumatológico: que la prescripción de uno de estos fármacos debe hacerse después de establecer la rentabilidad médica (riesgo/efectivi­dad) para cada paciente y con base en esto elegir el medicamento que mejor convenga. A raíz de las recomendaciones de la COFEPRIS, FDA y EMEA (European Medicines Agency), cada año se convoca a los profesionales de salud y al público en general, a participar en las reuniones sobre el adecuado tratamiento del dolor y la inocuidad de los analgésicos que se administran. Dichas reuniones las realiza la Federación Latinoamericana de Asociacio­nes para el Estudio del Dolor (FEDELAT). En abril del 2005 convocó a sus presidentes a una reunión extraordinaria en Bogotá, Colombia, donde evalua­ron la inocuidad de los analgésicos, en relación con la información científica y regulatoria más reciente. Para julio de ese mismo año, esta federación definió las acciones para el periodo 2005 a 2008.

La FDA recomendó hacer más estricta y ampliar la información vinculada con la inocuidad de los AINE, en particular la de los inhibidores de la COX-2, y realizar estudios básicos, clínicos y epidemiológicos. Debido al elevado riesgo de episodios trombóticos y reacciones dermatológicas graves se retiraron del mercado el rofecoxib y valdecoxib. La FEDELAT orientó a reforzar la educación médica continua, ofrecer información de calidad para la prescripción, dosis y vías de administración para los pacientes a quienes se prescribe AINE, principalmente en los ancianos, niños, pacientes con gastropatías, antecedentes de enfermedad cardiovascular, cere­brovascular, hematológica, hepática y reacciones alérgicas.

Las empresas deben proporcionar información asociada con los riesgos, contraindicaciones y ad­vertencias para su prescripción. La FDA, el 7 abril del 2005, anunció los cambios relacionados con la inocuidad de los antinflamatorios no esteroides, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, y ordenó a Pfizer retirar el Bextra (valdexocib) del mer­cado, debido a su inadecuado perfil de inocuidad, e incluir las advertencias especiales en las cajas de Celebrex (celecoxib). La Agencia Europea de Me­dicamentos (EMEA) anunció acciones regulatorias contra los inhibidores de la COX-2. El 17 de febrero del 2005 concluyó que dichos medicamentos mos­traron elevado riesgo de episodios cardiovasculares (infartos y trombosis cerebral) cuando se adminis­traban dosis elevadas durante tiempo prolongado.30 Se recomienda a los médicos recetar dosis bajas de los COXIBS, con el menor tiempo posible, y vigilar su comportamiento en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular o con hipertensión, dislipi­demia, diabetes, tabaquismo y enfermedad arterial periférica.

En los últimos años los fármacos inhibidores selectivos COX-2, más conocidos como COXIB, han dado lugar a una gran polémica internacional, apenas iniciada su comercialización y entrada al mercado. Estos antinflamatorios se desarrollaron siguiendo la hipótesis de que la COX-2 constituía la fuente principal de las prostraglandinas E2, mediadoras del proceso inflamatorio, mientras que la ciclooxigenasa 1 (COX-1) era fuente de las mismas prostraglandinas, pero en el epitelio gástrico. Los COXIB tendrían, por tanto, una menor posibilidad de producir efectos adversos gastrointestinales comparados con los antiinflamatorios no esteroideos clásicos (inhibidores no selectivos). Sin embargo, la historia de su desarrollo clínico cuestionó tal hipótesis. Los dos ensayos clínicos decisivos publicados en la literatura, cada uno con más de 8000 participantes: El ensayo CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Study, comparación de celecoxib con diclofenaco o ibuprofeno con respecto a las complicaciones de úlcera gastrointestinal en pacientes con artrosis o artritis reumatoide)4 y el ensayo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research, similar comparación de rofecoxib con naproxeno en pacientes con artritis reumatoide)5. Los resultados clínicos de ambos estudios mostraron resultados no satisfactorios, pues el celecoxib no reducía significativamente la incidencia de complicaciones ulcerosas. Cuando poco después se divulgó la información recopilada por la Food and Drug Administration (FDA), se supo que el ensayo era la agregación de dos protocolos distintos, uno para diclofenaco, de 12 meses de duración, y otro para ibuprofeno, de 16 meses, que deberían haberse analizado separadamente. Las auditorías realizadas mostraron violaciones en el protocolo, al llevarse a cabo análisis de subgrupos no autorizados y, lo más grave aun, que el análisis se limitó exclusivamente a 6 meses de seguimiento, cuando el tiempo previsto era de 12 meses y para entonces la toxicidad del celecoxib era igual a la de los AINES clásicos6. Esta información se ocultó al director de la revista donde se publicó el artículo. En el ensayo VIGOR, el rofecoxib redujo a la mitad la toxicidad gastrointestinal producida por el naproxeno, pero multiplicó por cuatro la frecuencia de infarto agudo de miocardio (IMA). En la publicación hubo omisiones importantes en la descripción de los datos contrarios al rofecoxib, como por ejemplo, que el número de efectos adversos graves era significativamente superior en el grupo de rofecoxib respecto al de naproxeno. Al revisar los datos publicados en la literatura apreció un riesgo mayor de acontecimientos cardiovasculares con el uso de COXIB, por lo que se propuso la realización de un ensayo controlado aleatorizado para esclarecer esta situación.

La sospecha de una mayor toxicidad de origen cardiovascular no se hizo explícita a nivel internacional, sin embargo las compañías farmacéuticas gastaban enormes sumas de dinero haciendo promoción a estos productos. En países como Estados Unidos cada mes había más de 10 millones de prescripciones de rofecoxib10.

En septiembre de 2004 la firma farmacéutica Merck, decidió retirar el Rofecoxib del mercado, al encontrar en un ensayo clínico controlado contra placebo la aparición de trastornos de origen cardiovasculares severo. El Rofecoxib casi duplicó la tasa de acontecimientos trombóticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de miocardio e ictus trombótico). En el 2000 había evidencia suficiente de esa toxicidad cardiovascular. Al mismo tiempo, también se suspendió otro ensayo de prevención de adenomas colorrectales por aumento de complicaciones cardiovasculares, de financiación pública y privada), con celecoxib, que no había mostrado toxicidad cardiovascular en el ensayo CLASS1; y se publicaron los resultados de un ensayo que mostraba que durante el tratamiento con parecoxib y valdecoxib casi se cuadriplicaba el riesgo de acontecimientos cardiovasculares en pacientes sometidos a cirugía cardiaca14, que fue el único ensayo diseñado expresamente para evaluar los efectos adversos no gastrointestinales de inhibidores de COX-2. Todo esto sugiere una toxicidad cardiovascular común a todos los COXIB. Posteriormente, la FDA, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y otras agencias tomaron medidas para restringir su uso y mantenerlos en alerta farmacológica.

Como se ve, la inhibición de la COX-1 disminuye el tromboxano A2 (TXA2) por lo cual disminuyen la agregación plaquetaria, la formación de trombos y la hemostasia. La Inhibición Cox-2 disminuye los niveles de prostaciclina (PGI2) a nivel de las células endoteliales, la que a su vez inhibe la agregación plaquetaria promoviendo la trombogénesis.

Es decir los dos prostanoides TXA2 y PGI2 juegan un rol esencial en la homeostasis vascular. TXA2 es principalmente sintetizado por las plaquetas (que expresan sólo COX-1), en respuesta a factores que aumentan su activación. TXA2 promueve a su vez la agregación plaquetaria, la vasoconstricción, y la proliferación del músculo liso. Juega un rol como mediador de los eventos oclusivos vasculares agudos. También en el proceso de la aterogénesis. En contraste, la PGI2 es el principal producto de las células endoteliales macrovasculares y potente vasodilator. Inhibe la agregación plaquetaria y la proliferación del músculo liso vascular.

Los problemas anteriormente citados de los COXIB van desde el diseño, el análisis y la publicación de los ensayos clínicos, hasta el proceso de farmacovigilancia postcomercialización y el papel de las autoridades reguladoras, tanto la agencia norteamericana (FDA) como la europea (EMEA).

Las violaciones de las Buenas Prácticas Clínicas cometidas, pusieron en riesgo a los sujetos en investigación, afectando su bienestar, produjeron consecuencias incalculables, sobre todo un aumento del potencial de morbilidad y mortalidad, logrando de esta forma una pérdida de confianza que la sociedad en las instituciones de salud pública que norman los procesos de autorización y comercialización de medicamentos.

Las Agencias Regulatorias de Medicamentos deben extremar al máximo los procesos de auditorías a los ensayos clínicos internacionales, garantizando de esta forma que se cumplan los tres principios éticos básicos de la experimentación en seres humanos: autonomía, beneficencia y justicia, a fin de lograr que el trabajo científico sea más humano.

La primera comunicación que descarta la implicación de la inhibición selectiva de COX-2 en los síntomas bronquiales del asma inducida por aspirina, fue realizada por Yoshida et al28 en el año 2000. Evaluaron a un total de 17 pacientes con asma inducida por aspirina, confirmada mediante provocación con aspirina, acetilsalicilato de lisina y/o sulpirina, mediante un estudio a doble ciego controlado con placebo con 200 mg de celecoxib. Todos los pacientes estudiados presentaron buena tolerancia a este medicamento, sin producirse ningún descenso significativo en el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) durante la provocación. En 2001, miembros del The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Group confirmaron la tolerancia a 200 mg de celecoxib en 27 pacientes con asma por aspirina previamente confirmada por provocación bronquial con acetilsalicilato de lisina. Szczeklik et al realizaron provocación a doble ciego con 25 mg de rofecoxib a 12 pacientes con asma por aspirina confirmada mediante provocación oral previa con aspirina. Todos los pacientes estudiados presentaron buena tolerancia clínica a rofecoxib sin detectarse tampoco cambios en las concentraciones de LTE4 y 9a11bPGF2 urinarios antes y después de la provocación con este fármaco, lo cual confirma la hipótesis de que es la inhibición de COX-1 y no la de COX-2 la responsable de la precipitación de crisis asmáticas en los pacientes con asma por AINEs. Ese mismo año, Stevenson y Simon31 estudian la tolerancia a rofecoxib en la mayor muestra publicada hasta la actualidad de pacientes con asma por analgésicos confirmada por provocación oral con aspirina. Al igual que en estudio anterior, los 60 pacientes en los que se realizó una provocación a doble ciego con 25 mg de rofecoxib presentaron buena tolerancia a este fármaco, por lo que se concluyó que no existe reactividad cruzada entre este inhibidor selectivo de COX-2 y la aspirina. En nuestra experiencia, hemos comprobado la tolerancia a dos tipos de inhibidores selectivos de la COX-2 (nimesulide y rofecoxib) en pacientes con anamnesis de intolerancia confirmada mediante provocación oral con aspirina. En 1998 comunicamos nuestros resultados con el nimesulide en 11 pacientes intolerantes. Diez pacientes toleraron 150 mg de nimesulide, mientras que uno de ellos presentó urticaria durante la provocación. Dos años más tarde también comprobamos la buena tolerancia a 50 mg de rofecoxib41 en la totalidad de los 17 pacientes intolerantes a analgésicos: 7 con clínica respiratoria, 6 con síntomas cutáneos exclusivamente y 4 con clínica mixta (cutánea y respiratoria).

REACCIONES ADVERSAS CON INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2



                                                                

Al margen del papel que pueden representar estos fármacos en la intolerancia a AINEs, también se han descrito desde su comercialización diversas reacciones adversas en relación con su uso. En 14 ensayos clínicos realizados en más de 11.000 pacientes, el 0,02% de los 6.376 pacientes en tratamiento con celecoxib presentaron cuadros de hipersensibilidad43 manifestados como urticaria, angioedema, o edema de laringe. Levy y Fink documentan mediante historia clínica el primer caso de anafilaxia atribuible a celecoxib, obteniendo, sin embargo, pruebas cutáneas negativas a dicho fármaco. Grob et al confirman el primer caso de anafilaxia a celecoxib en una paciente de 56 años, que al igual que en el caso anterior presentó pruebas cutáneas en prick negativas a dicho fármaco, pero con provocación oral positiva con 50 mg de celecoxib y

toleracia posterior a 500 mg de aspirina. El hecho de que las pruebas cutáneas a celecoxib fueran negativas, la alta dosis necesaria para desencadenar los síntomas y el período de latencia (40 minutos), hace pensar que en estas reacciones podría estar implicado un mecanismo desconocido de hipersensibilidad no-inmediata a este fármaco. Otras reacciones adversas descritas incluyen manifestaciones cutáneas muy diversas, entre las cuales encontramos algunas en las que se ha implicado un mecanismo inmunológico, como urticaria y angioedema toxicodermia intensa (confirmada mediante pruebas epicutáneas), síndrome de Sweet49 e incluso, reacciones más graves, como puede ser una vasculitis alérgica secundaria a celecoxib, que concluyó con el fallecimiento del paciente. El espectro de presentación de las reacciones adversas a los inhibidores de COX-2, así como su gravedad es muy amplio, aunque probablemente aún no del todo conocido. Tanto en el caso del celecoxib como en el rofecoxib, ya desde los primeros ensayos clínicos (CLASS51 y VIGOR52, respectivamente)

Se comparó la incidencia de efectos adversos entre éstos y otros AINEs (concretamente con diclofenaco y naproxeno); si bien había una reducción en la incidencia de ulcus péptico y hemorragia digestiva, se detectaba un incremento del porcentaje de efectos adversos graves (del 1% para celecoxib y del 1,9% para rofecoxib). Si bien parte de estas complicaciones eran cardiovasculares y se relacionaban con la falta de efecto antiagregante propio de otros AINEs, sin embargo, no se consiguió dar explicación al resto.Si consideramos la reciente generalización del uso de estos fármacos en la práctica clínica diaria, es previsible la aparición de estos efectos indeseados no conocidos. La aparición en los últimos años de varios casos de hepatitis fulminante secundaria a nimesulide supone un claro ejemplo que nos obliga a tomar en consideración dicha posibilidad. La causa que origina este tipo de hepatitis no se ha conseguido dilucidar, por lo que se considera como idiosincrático. Existen evidencias experimentales que apuntan hacia la posible relación con un incremento de laconcentración del fármaco en el compartimiento hepatobiliar hasta rangos tóxicos, la formación de metabolitos reactivos o la existencia de un estrés oxidativo. Es probable que sea necesaria la concurrencia de factores genéticos predisponentes con otros individuales (enfermedades o medicación concomitantes, etc.) que determinen la aparición de este acontecimiento adverso.

Además del riesgo cardiovascular asociado a uso de los anti-inflamatorios inhibidores selectivos de la cox-2, valdecoxib (Bextra®, anti-inflamatorio no comercializado en España) presenta un riesgo añadido de reacciones cutáneas graves y potencialmente fatales, por lo que el balance beneficio riesgo se considera desfavorable. La EMEA solicitó al laboratorio Pfizer la suspensión de comercialización de Bextra®, la cual fue aceptada voluntariamente por la compañía.

Son necesarias nuevas contraindicaciones y precauciones de uso del resto de los anti-inflamatorios inhibidores selectivos de la cox-2comercializados. Existe un riesgo incrementado de reacciones adversas cardiovasculares que se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento.

Estos fármacos se han contraindicado en pacientes con enfermedad arterial periférica, además de las situaciones indicadas en febrero de 2005 y actualmente incluidas en las fichas técnicas de estos productos.

Se deben utilizar con especial precaución si los pacientes presentan factores de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, o bien, son fumadores.

Bibliografia: